Udvælgelsen af de nye kommissærer bliver en kompliceret proces, hvor Von der Leyen skal forsøge at opnå enighed om fordelingen af kommissariaterne. Denne enighed skal ikke kun gælde personerne selv, men også tildelingen af specifikke porteføljer og en afbalanceret repræsentation af forskellige politiske partier.
Selvom Von der Leyen bærer det endelige ansvar, har premierministrene i EU-landene på forhånd stor uformel indflydelse på porteføljefordelingen. Til sidst skal Europa-Parlamentet godkende de foreslåede kommissærer og opgavefordelingen.
En af de største udfordringer for Von der Leyen er hendes indsats for at skabe en kønsbalanceret Kommission. I 2019 lykkedes det hende for første gang at skabe en ligevægt mellem mænd og kvinder i Kommissionen, men det virker nu betydeligt sværere. Selvom hun havde bedt medlemslandene om at stille med både en mandlig og en kvindelig kandidat, har de fleste lande kun indstillet én mandlig kandidat. Det truer dermed med at skævvride kønsbalancen.
Landene, som genopstiller deres nuværende kommissær, behøvede ikke at indgive en anden kandidat. Det begrænser yderligere antallet af foreslåede kvinder. Derudover har flere lande udtrykt stærke præferencer for specifikke porteføljer, især inden for det økonomisk-finansielle område, hvilket komplicerer forhandlingerne yderligere.
En anden portefølje, der får megen opmærksomhed, er landbrugsporteføljen. Denne portefølje går traditionelt til et mindre EU-land og anses ofte som en af de mindre attraktive poster, men spiller alligevel en afgørende rolle i fordelingen af tilskud og reguleringer inden for EU.
I år ser den luxembourgske minister Christophe Hansen, medlem af den centrum-højre orienterede Europæiske Folkeparti (EPP), ud til at være hovedkandidaten til denne stilling. Hansen er en af de få, som åbent har udtrykt interesse for posten, hvilket gør ham til et sandsynligt valg.