La selezione dei nuovi Commissari sarà un processo complesso, in cui Von der Leyen dovrà cercare un accordo sulla distribuzione dei commissariati. Questo accordo dovrà riguardare non solo le persone stesse, ma anche l'assegnazione di specifici portafogli e la rappresentanza equilibrata delle diverse forze politiche.
Anche se Von der Leyen ha la responsabilità finale, i primi ministri dei paesi membri dell'UE hanno in anticipo una grande influenza informale sulla ripartizione dei portafogli. Alla fine, il Parlamento Europeo deve approvare i Commissari proposti e la divisione dei compiti.
Una delle maggiori difficoltà per Von der Leyen è il suo impegno a creare una Commissione con equilibrio di genere. Nel 2019 riuscì a raggiungere per la prima volta una distribuzione equilibrata tra uomini e donne nella Commissione, ma ora sembra molto più difficile. Sebbene avesse chiesto agli Stati membri di proporre sia un candidato maschio che uno femmina, la maggior parte dei paesi ha presentato solo un candidato maschio. Questo rischia di compromettere l'equilibrio di genere.