Landet försöker bryta sig loss från Rysslands inflytande, som med militär styrka ockuperar den östra delen av landet (Transnistrien).
Opinionsundersökningar visar att den pro-västliga nuvarande presidenten Maia Sandu har ett bekvämt övertag över sina tio rivaler. Om hon dock inte lyckas nå spärren på 50 % sker en andra omgång den 3 november.
Enligt undersökningar kommer hon sannolikt då att ställas mot Alexandr Stoianoglo, en tidigare generalåklagare, som stöds av det traditionellt pro-ryska Socialistpartiet.
Sandu hoppas att folkomröstningen ska resultera i ett entydigt "ja". Folkomröstningen ska avgöra om en klausul ska införas i grundlagen där EU-medlemskap anges som mål.
Enligt undersökningar är en majoritet för anslutning. Fem presidentkandidater har dock uppmanat sina anhängare att rösta "nej" eller bojkotta. För att folkomröstningen ska vara giltig krävs en valdeltagande på minst en tredjedel av väljarna. Ett svagt resultat för Sandu kan sätta tonen för parlamentsvalet nästa sommar.
Landet med mindre än 3 miljoner invånare, omgivet av Rumänien och Ukraina, har sedan Sovjetunionens fall 1991 växlat mellan pro-västliga och pro-ryska politiska linjer.
Relationerna med Moskva har försämrats sedan Sandu tillträdde i december 2020. Hennes regering har fördömt den ryska invasionen av Ukraina i februari 2022.
Valkampanjen har de senaste veckorna präglats av anklagelser om inblandning. Polisen anklagar Ilan Shor, en flyktig magnat som bor i Ryssland, för att ha mutat minst 130 000 väljare att rösta "nej".
Shor, som omfattas av västerländska sanktioner, har öppet erbjudit sig att betala moldavier. Ryssland förnekar inblandning i Moldavien och har länge anklagat regeringen för "rysskräck".